دانلود پایان نامه

پروژه بینالمللی HapMap قطعات کروموزوم جدی را در چهار جمعیت انسانی تعیین و مارکرهایی را که میتوانند برای شناسایی آنها به کار روند به صورت فهرست درآوردهاست.
قطعات کروموزوم جدی مشترک بینهایت کوچک هستند (معمولاً چند کیلوباز)؛ بنابراین جستجوی ارتباطات نیاز به استفاده از یک آرایش متراکم از مارکرهایی دارد که با فاصله نزدیک به هم قرار گرفتهاند. اخیراً هدایت مطالعه این ارتباطات در سرتاسر این ژنوم امکانپذیر شده است.
شناسایی فاکتورهای حساسیت یا از طریق مطالعه پیوستگی یا از طریق ارتباط، بهطور غیر منتظرهای دشوار شدهاست. تنها مطالعات اخیر آنچنان که انتظار میرفت در شناسایی فاکتورهای حساسیت کاملاً قدرتمند شدهاند.
مطالعه ارتباطات تنها میتوانند فاکتورهایی را شناسایی کند که روی قطعات کروموزومیای قرار دارند که در بسیاری از افراد در گروه مورد مطالعه مشترکند؛ بنابراین، توانایی این مطالعات در شناسایی فاکتورهای حساسیت برای بیماریهای مشترک پیچیده بستگی به بیماری مشترک – گوناگونی مشترک دارد که فرض میکند بسیاری از فاکتورهای حساسیت انواع قدیمیای هستند که بر روی قطعات کروموزوم جدی مشترک یافت میشوند.
یک فرضیه متفاوت، فرضیه جهش – انتخاب، فرض میکند که اکثر فاکتورها حاصل یک مجموعه بسیار گوناگون از جهشهای نادر جدیدی هستند که به طور جداگانه صورت گرفتهاند.
اگر فرضیه جهش- انتخاب درست باشد، شناسایی فاکتورهای حساسیت نیاز به تعیین توالی مجدد و گسترده ژنومهای انفرادی بیماران و کنترلها دارد. تکنیکهای توالیابی جدید این امر را ممکن ساختهاند.
سهم عمده ژنتیک در بیماری و میزان مرگ و میر به علت اجزای ژنتیکی بیماریهای پیچیده مشترک است. این بیماریها یک علت منفرد ندارد بلکه ناشی از اثرات جمعی تنوعی از فاکتورهای محیطی و ژنتیکی هستند که اغلب در افراد مختلف مبتلا متفاوتند. شناسایی ژنهای مربوطه، وظیفه اصلی تحقیقات پزشکی است. به هر حال این کار از شناسایی جهشهایی که علت بیماریهای تک ژنی هستند بسیار دشوارتر است. برای بیماریهای مندلی، با توجه به وجود مجموعه کافی از خانوادههای مبتلا، آنالیز پیوستگی معمولاً میتواند مکان ژنهای مسبب را به یک قطعه کروموزومی کوچک که دارای تنها یک تعداد معدودی از ژنهای کاندید است محدود کند. مطالعات مشابه از بیماریهای پیچیده بسیار کمتر موفق بودهاند.
انواع تنوع بین ژنومهای انسانی
تنوع ژنتیکی در انسان در محدوده تغییرات تک نوکلئوتیدی تا کسب یا از دست دادن کل کروموزومها است. این گوناگونیها بر این اساس که آیا میتوانند از طریق توالیابی فرآورده PCR چند صد جفت باز آشکار شوند یا خیر، به طور سودمندی به عنوان مقیاس کوچک یا مقیاس بزرگ گروهبندی میشوند. بهطور نرمال دارای اثر اولیه بر روی یک ژن منفرد هستند، در حالیکه انواع مقیاس بزرگ معمولاً چند ژن یا بسیاری از آنها را تحت تأثیر قرار میدهند. البته در حقیقت یک پیوستگی در عرض همه این مرزها وجود دارد.
چند شکلیهای تک نوکلئوتیدی از نظر تعداد فراوانترین نوع تنوع ژنتیکیاند
زمانی که ژنومهای انسانهای مختلف مقایسه میشود، اکثر نوکلئوتیدها تقریباً همیشه در همه یکسان هستند. به این علت است که صحبت درباره ژنوم انسان در شرایط کلی امکانپذیر است. انواع خاصی ممکن است در یک موقعیت نوکلئوتیدی دیده شود، اما تقریباً همیشه نادرند. به هر حال حدود یک نوکلئوتید در 300 نوکلئوتید به صورت چند شکلی است (بیش از یک شکل در جمعیت رایج است). این چند شکلیهای تک نوکلئوتیدی در پایگاه دادههای عمومی (dbSNP) و توسط شمارههایی که با rs شروع میشوند مشخص میگردند. (Wheelerو همکاران, 2007)
چند شکلیهای تک نوکلئوتیدی
چند شکلی تک نوکلئوتیدی که به طور مخفف اسنیپ خوانده میشود؛ یک تغییر در دنباله DNA است که در یک نوکلئوتید (A, C, G, T) در ژنوم بین افراد یک گونه بیولوژیکی یا بین یک جفت کروموزوم در یک فرد این نوکلئوتید فرق دارد. (‏شکل (1-3)
به عنوان مثال، دو دنباله از قطعات DNA از دو فرد متفاوت، AAGCCTA به AAGCTTA، در یک نوکلئوتید با هم متفاوتند. در این حالت دو الل وجود دارد: T و C. تقریباً تمام اسنیپ های مشترک فقط دو الل دارند.
دو دنباله از قطعات DNA از دو فرد متفاوت (Hall،2007 )
در بسیاری از موارد، یک SNP دارای دو شکل (الل) متفاوت است. فراوانی الل مینور (نادرتر) ممکن است از 5/0 پایینتر باشد انتظار نخواهیم داشت که اللهای SNP با فراوانی بالا دارای اثر فنوتیپی عمده باشند، چرا که انتخاب طبیعی این اطمینان را داده است که آنها اگر مضر بودند حذف و اگر مفید بودند تثبیت شوند (در هر فردی موجود باشند). بههر حال، این فرآیندهای تکاملی ممکن است در حال حاضر برای یک الل خاص ناقص باشند. علاوه بر این، برتری هتروزیگوت مکانیزمی است که میتواند پلیمورفیسم پایدار بهوجود آورد، حتی زمانی که یک الل به فرم هموزیگوس مضر است. این مسئله زمانی اتفاق میافتد که حاملان بدون علامت یک بیماری مغلوب مضر بیش از هموزیگوتهای نرمال دارای برتری گزینشی باشند، همانند کم خونی داسی شکل.
در مورد SNP ها، استدلال از روی انتخاب طبیعی قدرت کتری دارد، اما حتی در این صورت بهطور کلی انتظار نمیرود که اینها دارای تأثیر فنوتیپی باشند، چرا که اکثر SNP ها در توالیهای رمز کننده یا تنظیمی واقع نشدهاند.
انواع چند شکلی تک نوکلئوتیدی
چند شکلی تک نوکلئوتیدی ممکن است بین یکی از دستههای زیر بیفتد: اسنیپی که در آن هر دوی الل ها یک دنباله ی یکسان از پلی پپتید را تولید میکنند، یک چند ریختی مترادف نامیده میشود. اگر یک دنباله پلی پپتید متفاوت تولید شود به آن چندریختی جایگذاری میگویند. یک چندریختی جایگذاری میتواند ناجور باشد که در آن صورت منجر به آمینواسید متفاوتی خواهد شد، یا اینکه میتواند بیمعنی باشد که در اینصورت منجر به یک توقف کدئون زودرس میشود. بیشتر از نصف امراض جهش به علت چندریختی های جایگذاری هستند. (Stensonو همکاران,2008 )
اهمیت و کاریرد چند شکلی تک نوکلئوتیدی
تغییراتی که در دنباله ی DNA در انسانها اتفاق میافتد؛ میتواند روی توسعه امراض و جواب به پاتوژن ها، مواد شیمیایی، داروها، واکسن ها و دیگر عامل ها تاثیر بگذارد. اسنیپها همچنین به عنوان کلید مفهومی به اسم طبابت شخصی شده هستند.(Anglaret, 2008)
مطالعات مربوط به اسنیپها همچنین در محصولات دامی و برنامه های مربوط به آنها نیز مهم است. (Sachidanandamو همکاران, 2001)