دانلود پایان نامه
توزیع و پراکندگی هیستولوژیک و نیز پیشآگهی سرطانها در کودکان به شکل قابل توجهی با بزرگ سالان متفاوت میباشد به طوری که لوسمی، لنفوم، سرطان مغز و سارکوما در کودکان شایعتر است. به طور کلی سرطانهای لنفوهماتوپویتیک 44%، سرطانهای دستگاه عصبی 29%، سرطانهای بافت همبندی 10%، سرطانهای بافتهای جنینی 12% و 5% باقیمانده را سایر سرطانهای اطفال تشکیل میدهند. درمان کودکان مبتلا به سرطان از پیچیدهترین مساعی در طب اطفال است به طوری که درمان با اشعه (رادیوتراپی)، شیمی درمانی (کموتراپی) و جراحی اگرچه سودمند میباشند، لیکن اثرات نامطلوب بر رشد و تکامل کودک داشته و گاهی اوقات سبب ایجاد عوارض دیررس در اطفال میگردد (Berman ER, 2004)
علاوه بر درمانهای ذکر شده، امروزه درمانهای جایگزینی نظیر پیوند مغز استخوان و استفاده از فرآوردههای بیولوژیک (ایمونوتراپی) در دسترس پزشکان قرار گرفته است که غالباً به صورت الگوی ترکیبی از درمانهای مختلف مورد استفاده قرار میگیرد. به طور کلی اکثر موارد لوکمی و نیز اغلب موارد لنفوم غیر هوچکینی تنها با شیمی درمانی اداره می شود. البته در موارد لوکمی با درگیری آشکار سیستم عصبی مرکزی و نیز موارد لنفوم غیر هوچکینی غیر لنفوبلاستیک غالباً درمان توصیه شده رادیوتراپی است. البته درمان انتخابی در تومورهای شکمی ناشی از لنفوم بورکیت، جراحی میباشد (Berman ER, 2004).
مسلماً شیمی درمانی برای درمان سرطانهای پیشرفته به هیچ عنوان کافی و کارا نبوده و درمان ترکیبی همراه با رادیوتراپی مورد نیاز خواهد بود. کاربرد بیشتر شیمی درمانی در اطفال پاسخ بهتر آنها و تحمل بهتر عوارض جانبی حاد آن می باشد. برعکس رادیوتراپی به علت ایجاد آسیب شدیدتر و عوارض جانبی دیررس بیشتر در اطفال کمتر مورد توجه می باشد. نکته مهم در درمان کموتراپی این است که تقریباً همیشه این درمان به صورت ترکیبی از چند دارو مورد استفاده قرار میگیرد. این کار علاوه بر اثر بخشی بهتر، طول درمان را کاهش میدهد. به علت مکانیسم اثر خاص این داروها بخصوص تأثیر بر چرخه سلولی، غالباً اثرات آنها بر ردههایی با سرعت تکثیر بیشتر مانند رده میلوئیدی مغز استخوان مشهودتر خواهد بود. با تحت تأثیر قرارگرفتن سیستم ایمنی سپتی سمیها و عفونتهای موضعی به وفور دیده میشوند (Berman ER, 2004).
سیر مداوای بیشتر کودکان مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک حاد (ALL) با درمان اولیه برای ریشهکنی سلولهای لوکمیک از مغز استخوان با واسطه شیمی درمانی به مدت 4 هفته آغاز و در صورت نیاز، فاز دوم معالجه که درمان بر روی CNS درمانی جهت ممانعت از عود بعدی CNS است، آغاز خواهد شد. لیکن به علت احتمال پایین عود بعدی CNS (کمتر از 5%) غالباً درمان در انتهای فاز اول متوقف میشود. البته در کودکان مبتلا به این نوع اختلال پنومونی ناشی از پنوموسیستیس کارینی به وفور مشاهده می گردد. در لوسمی میلوژنیک حاد (AML) درمان چند دارویی کموتراپیک معمولاً موفقیتآمیز بوده و تا 80% موارد مفید واقع میشود. پیوند مغز استخوان و یا پیوند سلولهای بنیادی در 70- 60% موارد باعث افزایش شانس بهبودی بیماری شده است. رژیم درمانی مختلف در سایر انواع لوسمیها و لنفومها همانند دو نوع سرطان خون ذکر شده فوق بسیار متفاوت و متنوع میباشد ولی نکته مهم در تمامی این موارد این است که به علت درگیری لنفوسیتها و تضعیف سیستم ایمنی، به نظر میرسد روند و احتمال ابتلا افراد به انواع مختلفی از میکروارگانیسمها افزایش یابد (Berman ER, 2004).
جنبه وراثت سرطان
سرطان حاصل یک سلسله تغییرات ساختاری درDNA سلول است که منجر به تکثیر از هم گسیخته سلول ها می شود. بسیاری از این تغییرات ناشی از یک سلسله تغییرات دائمی در DNA سلول هستند (جهش ها). در بعضی موارد این تغییرات پیامد خطاهای اتفاقی حین تکثیر ژنوم، قرار گرفتن در معرض مواد سرطان زا (موتاژنها، اشعه و امواج یونیزان) یا اشکالاتی در روند ترمیم DNA می باشند. اگرچه بیشتر موارد، سرطان به صورت تک گیر اتفاق می افتد، با این حال بروز تجمعی بیماری در خانواده هایی که حامل جهش ژنتیکی در ژن های مرتبط به سرطان هستند، دیده شده است (مانند ژن BRCA در سرطان پستان).(Fanو همکاران, 2006)
این تفکر که سرطان حاصل یک سلسله جهشها در ژنهای ساختاری ویژه میباشد 25 سال پیش مقبولیت کمی در دیدگاه عموم داشت. قبل از اختراع میکروسکوپ تصور بر این بود که سرطان ترکیبی از تجمعات مخاطی و یا موادی غیر از سلول است. در نیمه قرن نوزدهم ثابت شد که تومورها در واقع مجموعه ای از توده های سلولی هستند که این سلول ها از سلول های طبیعی مربوط به بافتی که اکنون سرطانی شده است منشأ گرفته اند. در هر حال وجود یک اساس مولکولی در توجیه تکثیر مهار نشده سلول های سرطانی تا یک قرن بعد در پرده ابهام باقی ماند. در آن زمان فرضیه های مختلفی در مورد منشأ بافت سرطانی وجود داشت. دکتر واربورگ بیولوژیست مشهور آن دوره معتقد بود سرطان به دلیل اختلال در متابولیسم اکسیداتیو سلول ها رخ می دهد. (Warburg, 1966)
البته در همان زمان عده ای معتقد بود؛ سرطان در اثر یک عامل ویروسی به وجود می آید پس در واقع سرطان یک بیماری مسری است. بالاخره نتایج حاصل از مشاهدات در خصوص بروز بیشتر سرطان در کارگران نظافتچی دودکش ها، اثبات نقش پرتوهای مخصوص (اشعه X) و اطلاعات انکارناپذیر در مورد ارتباط مصرف دخانیات با سرطان ریه، در کنار مطالعاتی که ایمز و همکارانش بر روی مواد شیمیایی جهش زا انجام می دادند، مجموعاً توانست ثابت کند سرطان حاصل تغییراتی در DNA سلول می باشد.
هر چند فرضیه عامل ویروسی در مورد سرطان نتوانست به عنوان یک فرضیه کلی در تمام موارد سرطان صحتش را اثبات کند، به استثناء مواردی چون ویروس پاپیلومای انسانی که عامل سرطان سرویکس (دهانه رحم) است با این وجود مطالعات بعدی روی رتروویروس ها منجر به کشف اولین انکوژن انسانی، در اواخر دهه 1970 گردید. اندکی بعد، بررسی خانواده هایی که از لحاظ ارثی مستعد به سرطان شناخته شده بودند، منجر به کشف ژن های سرکوبگر تومور شد. (Koike, 2007)
بیولوژی سلولی سرطان
سرطان ها به صورت رشد تنظیم نشده سلولی، تهاجم بافتی و متاستاز تعریف می شوند. یک نئوپلاسم هنگامی خوش خیم در نظر گرفته می شود که به صورت تنظیم نشده رشد نماید، اما تهاجم بافتی نداشته باشد. وجود هر دو ویژگی مذکور مشخصه نئوپلاسم های بدخیم است. سرطان ها بر اساس منشأشان نام گذاری می شوند: آن هایی که از بافت های اپی تلیال مشتق شده اند؛ کارسینوم، نئوپلاسم های مشتق از بافت های مزانشیال؛ سارکوما و نئوپلاسم های مشتق از بافت خون ساز لوسمی یا لنفوما خوانده می شوند.( لونگو, 2012)
سرطان ها تقریباً همیشه به عنوان نتیجه ای از تغییرات ژنتیکی رخ می دهند. کوریوکاسینوم ها استثنا این قانون می باشند، چرا که قرار دادن یک سلول کوریوکارسینوم به صورت آزمایشی در یک بلاستوسیت حیوانی سبب می شود سلول نئوپلاستیک تحت اثر القایی جنین در حال رشد، ساختمان های طبیعی بدن را ایجاد نماید. وقوع این رویداد در زمینه یک آسیب ژنتیکی غیرقابل برگشت نامحتمل است. (لونگو, 2012)
گاهی اوقات برخی سرطان ها به دنبال تغییر در یک ژن غالب که تکثیر کنترل نشده سلول را رهبری می نماید، ایجاد می شوند. نمونه هایی از این سرطان ها عبارت اند از لوسمی میلوئیدی مزمن (CML) و لنفوم بورکیت (که به ترتیب با تغییر در ژنهای AB1 و c-myc همراه میباشند). به ژن هایی که در صورت تغییر یافتن سبب رشد سلول می شوند انکوژن اطلاق می گردد. این ژن ها برای اولین بار به عنوان عناصر حیاتی در ویروس ها که به ایجاد تومور در حیوانات می انجامند، شناسایی شدند. بعدها مشخص گردید که ژن های ویروسی، دارای همتایان انسانی با عملکردهای مهم درون سلول می باشند و ویروس ها در طول انتقال از یک میزبان به میزبان دیگر این ژن ها را کسب و دچار جهش می نماید. (لونگو, 2012)
با این حال، مشخصه اکثر سرطان های انسانی اختلالات ژنی متعدد می باشد که هر یک به نوبه خود باعث از دست رفتن کنترل تکثیر و تمایز سلولی و کسب توانایی هایی نظیر تهاجم بافتی و آنژیوژنز می گردد. بسیاری از سرطان ها، مراحل مشخصی را طی کرده و به طور پیشرفته فنوتیپ های غیر طبیعی تری پیدا می کنند. مثلاً یک توده هایپرپلازیک ممکن است به سوی آدنوما، دیس پلازی، کاسینوم درجا و یا به سوی سرطان تهاجمی. این ویژگی ها در سلول بالغ طبیعی که تومور از آن مشتق می شود وجود ندارد. در حقیقت در سلول های طبیعی عوامل محافظتی متعددی در مقابل تکثیر و تهاجم کنترل نشده وجود دارد. (لونگو, 2012)
ماهیت چند مرحله ای سرطان (مدل دو ضربهای نادسون)
تقریباً تمام موارد سرطان از یک سلول منفرد منشأ می گیرند. این کلون پایه یک فاکتور مهم در تمایز بین نئوپلازی (تکثیر بیش از حد سلولها در بدخیمیها) و هیپرپلازی (تکثیر بیش از حد سلولها و در نتیجه رشد بیش از حد بافت) محسوب می شود. وقوع جهشهای متعددی برای تبدیل یک بافت تومورال از یک حالت طبیعی به یک حالت بالینی کاملاً بدخیم مورد نیاز است. این فرایند تا حدودی شبیه فرضیه تکاملی داروین است که در آن تغییرات تکاملی بسیار جزئی در ژنوم یک سلول، می تواند به سلول جهش یافته کمک کند تا از مزایای رشد بیشتری نسبت به سایر سلول های هم جوار برخوردار شود و در نهایت منجر به رشد بیش از حد آن دسته سلول می گردد. با توجه به افزایش احتمال وقوع سرطان با افزایش سن و نیز بر اساس یافته های اخیر مطالعات ژنتیک مولکولی، در حال حاضر دانشمندان معتقدند حدود 5 تا 10 جهش ژنتیکی تجمعی جهت تبدیل یک سلول طبیعی به یک سلول با نمای بالینی کاملاً بدخیم لازم است (لونگو, 2012).
در حال حاضر مطالعه ماهیت دقیق اصلاحات ساختاری ارثی که عامل ایجاد بدخیمی هستند آغاز شده است تا به کمک آن به اطلاعاتی در خصوص نحوه ایجاد این تغییرات دست یابیم. مهم ترین نمونه این مطالعات، بررسی نحوه ایجاد سرطان روده بزرگ است که در آن بررسی DNA به دست آمده به ترتیب از پوشش سطحی روده بزرگ و در نهایت بافت سرطانی روده، ماهیت تعدادی از ژن های جهش یافته را در این فرآیند بدخیمی آشکار کرده است. به نظر می رسد سایر بدخیمی ها در یک فرآیند چند مرحله ای پیش رونده مشابه با سرطان روده بزرگ به وجود می آیند اگرچه ممکن است تفاوت هایی در توالی و ماهیت ژن های درگیر در این روند، وجود داشته باشد (لونگو, 2012).
نقش معکوس ژنها؛ ژن های مولد تومور و ژن های سرکوبگر تومور
دو نوع اصلی از ژن های سرطانی شناخته شده است. نوع اول ژن هایی هستند که تأثیر پیش برنده ای در رشد و تشکیل سلول های تومورال دارند و به نام ژن های مولد سرطان شناخته شده اند. نوع دوم شامل ژن هایی است که رشد سلول های سرطانی را مهار می کند و به نام ژن های سرکوبگر تومور خوانده می شود. هم ژن های مولد سرطان و هم انواع سرکوبگر اثرات خود را از طریق توانایی که در کنترل روند تقسیم سلول و یا مرگ سلول (آپوپتوز) دارند، اعمال می کنند، اگرچه ماهیت این فرایند ممکن است بسیار پیچیده باشد. در بافت نرمال فعالیت این ژن ها به طور دقیقی تحت کنترل است، در حالی که در بافت سرطانی بروز جهش های اکتسابی در ژن های مولد تومور منجر به حذف این کنترل و در نهایت فعالیت افزایش یافته فرآورده های ژنی می گردد. این جهش ها به طور مشخص در یک الل منفرد از ژن مولد تومور اتفاق می افتد و به شیوه ای غالب عمل می کند. در مقابل فعالیت ژن سرکوبگر تومور در حالت طبیعی محدود کردن رشد سلولی است و این عملکرد در سلول های سرطانی دچار اختلال شده است. به دلیل ماهیت دیپلوئید سلول های پستانداران، برای اینکه عملکرد ژن سرکوبگر تومور کاملاً از بین برود، هر دو الل ژنی باید غیرفعال شوند که این توجیه کننده ماهیت مغلوب فعالیت این ژن ها در سطح سلولی است. بر این اساس و نیز یافته های حاصل از مطالعاتی که روی اشکال ارثی رتینوبلاستوما، صورت گرفته است، نادسون و همکارانش فرضیهای مهم در این زمینه ارائه دادند که در آن اظهار شده است، جهت ایجاد سرطان در یک سلول هر دو نسخه یک ژن سرکوبگر تومور باید غیرفعال گردند (لونگو, 2012).
یک زیر مجموعه از ژن های سرکوبگر تومور به نام ژن های متولی (سرپرست) شناخته شده اند که به طور مستقیم بر رشد سلول تأثیر نمی گذارند بلکه توانایی سلول را جهت حفظ یکپارچگی ژنوم تحت کنترل خود می آورند. سلول هایی که فاقد این ژن ها باشند در معرض خطر افزایش یافته جهش های ژنی در سرتاسر ژنوم خود می باشند که ژن های مولد تومور را در بر می گیرد. این فنوتیپ جهش زا اولین بار در فرضیه ای که توسط لوب ارائه شد شرح داده شده بود. این فرضیه بیان می کرد چگونه حوادث متعدد جهش زا در بعضی اشکال سرطان که به دلیل اختلالاتی در فرآیند ترمیم غیر یکسان DNA به وجود می آید، دیده شده است (لونگو, 2012).
به هر حال علت بسیاری از موارد سرطان، نقص در ترمیم DNA نیست و میزان جهش در این موارد مشابه سلول های طبیعی است. بسیاری از موارد سرطان حاصل انواع دیگری از ناپایداری های ژنتیکی هستند که سبب از دست رفتن یا به دست آوردن کل کروموزوم یا قطعات بزرگی از آن می گردند (لونگو, 2012).
در بیشتر اندامهای بدن تنها سلول های ابتدایی و فاقد عملکرد توانایی تکثیر دارند و به محض تمایز یافتن و کسب عملکرد، سلول ها ظرفیت تکثیری خود را از دست می دهند. گسترش سلول های ابتدایی به منظور تمایز عملکردی، به گیرنده های میزبان بستگی دارد که پیام هایی را از محیط پیرامون و یا از طریق تأثیرات هورمونی رسیده از طریق جریان خون دریافت می کنند. سلول ها در غیاب این پیام ها استراحت می کنند. درک ما از پیام هایی که سلول های ابتدایی را در حالت استراحت نگاه می دارند ناکامل است. این پیام ها نیز می بایست محیطی باشند، چرا که طبق مشاهدات انجام شده، کبدی که در حال دژنراسیون است پس از جایگزینی بخشی از آن که از طریق جراحی برداشته شده است متوقف می شود و رشد مغز استخوان با طبیعی شدن شمارش سلول های خون محیطی دچار وقفه می گردد. واضح است که سلول های سرطان به این پیام های کنترل کننده پاسخ نمی دهند و تشخیص نمی دهند چه زمانی از جمعیت سلولی طبیعی عضوی که از آن مشتق شده اند تجاوز نموده اند. دانش ما درباره این مکانیسم تنظیم رشد بسیار محدود است (لونگو, 2012).