دانلود پایان نامه
رگزایی در تومورها
رشد تومورهای اولیه به بیش از چند میلی متر نیازمند فراخوانی عروق خونی و سلول های اندوتلیال خونی جهت حمایت از نیازهای متابولیک آن ها می باشد با توجه به این واقعیت که (محدودیت انتشاری اکسیژن در بافت ها حدوداً 100 میلی متر است) یکی از عناصر حیاتی در رشد تومورهای اولیه و شکل گیری نقاط متاستاتیک تعویض آنژیوژنی است. تعویض آنژیوژنی به توانایی تومور جهت تشکیل مویرگ های جدیدی از عروق از پیش موجود در میزبان اطلاق می گردد و تعویض آنژیوژنی مرحله ای از رشد تومور است که طی آن تعادل دینامیک میان عوامل پیش آنژیوژنی و ضد آنژیوژنی به دنبال اثرات تومور بر روی محیط اطراف خود به نفع تشکیل عروق خون است. محرک های آنژیوژنز عبارت اند از هیپوکسی بافتی، التهاب و تغییرات ژنتیکی در انکوژن ها یا سرکوب کننده های توموری که بیان ژن در سلول های تومورال را تغییر می دهند. آنژیوژنز شامل مراحل مختلفی از جمله تحریک سلول های اندوتلیال (EC) توسط فاکتورهای رشد، تجزیه ECM توسط پروتئازها، تکثیر سلولهای اندوتلیال و مهاجرت آن ها به داخل تومور و شکل گیری نهایی لوله های مویرگی جدید می باشد (لونگو, 2012).
عروق خونی تومور طبیعی نیستند، ساختار و جریان خون این عروق نامنظم است به دلیل عدم تعادل میان تنظیم کننده های آنژیوژنز نظیر VEGF و آنژیوپوئیتین ها، عروق خونی تومور پرپیچ و خم و گشاد با قطر نامنظم بوده و بیش از حد شاخه شاخه و منحرف می باشند. جریان خون تومور متغیر می باشد و نواحی هیپوکسمی مقاومت نشان می دهند که اغلب ناشی از عدم بیان p53 (یک فاکتور ضد تومور است) می باشد. دیواره عروق خونی تومور منافذ متعددی دارند، اتصالات میان اندوتلیالی آن ها گشاد بوده و غشای پایه در آن ها یا منقطع است و یا وجود ندارد. این امر به افزایش نفوذپذیری این عروق کمک می کند که در ترکیب با فقدان عروق لنفاوی داخل توموری، سبب افزایش فشار بینابینی درون تومور می شوند (که با رسیدن عوامل دارویی به داخل تومور نیز تداخل می کنند). عروق خونی تومور فاقد سلول های پیش عروقی نظیر پری سیت ها و سلول های عضله صاف هستند که به طور طبیعی در پاسخ به نیازهای متابولیک بافتی، جریان خون را تنظیم می کنند (لونگو, 2012).
برخلاف عروق نرمال، پوشش عروقی تومور، لایه یکدستی از سلولهای اندوتلیال نمی باشد، بلکه اغلب موزاییکی از سلولهای اندوتلیال و سلول های تومور می باشد. سلولها در طول آنژیوژنز تومور ظرفیت تکثیر بالایی دارند و تعدادی از پروتئین های غشای پلاسمایی را که شاخص اندوتلیوم فعال شده هستند نظیر گیرنده های فاکتور رشد و مولکول های اتصالی نظیر اینتگرین ها را بیان می کنند (لونگو, 2012).
تثبیت عروق خونی توموری به دنبال مهار پیام رسانی VEGF ایجاد می شود. در سطح میکروسکوپی، اتصالات محکم میان سلول های اندوتلیال که به غشای پایه ضخیم و یکپارچه متصل شده اند، لایه ای احاطه کننده تشکیل می دهند که پیام های رشد سلولی را برای سلولهای اندوتلیال فراهم نموده و به حفظ توان عروقی کمک میکنند. نفوذپذیری عروقی تنظیم می شود، فشار مایع بینابینی پایین آمده و فشار اکسیژن و pH در سطوح فیزیولوژیک هستند. تومورهای عروق غیرطبیعی توسط شاخه های پیچ و خم دار و اتصالات بین شاخه ای دیلاته و نامنظم که سبب جریان خون نامساوی و ایجاد نواحی هیپوکسمی و اسیدوز می شود. این محیط ناسازگار وقایع ژنتیکی را انتخاب می کنند که سبب ایجاد گونههای مقاوم تومور می شوند (لونگو, 2012).
تعدادی از مولکول های میزبان که به صورت سرتاسری بیان می شوند، نقش حیاتی در آنژیوژنز طبیعی و پاتولوژیک ایفا می کنند. سیتوکین ها، کموکاین ها و فاکتورهای رشد پیش آنژیوژنزی مترشحه از سلول های استرومایی یا سلول های التهابی شامل bFGF، فاکتور رشد تغییر شکل دهنده (αTGF-) و فاکتور آلفا نکروز تومور و IL-8 کمک زیادی به شکل گیری عروق خونی جدید می کنند. در اندوتلیوم آنژیوژنیک بر خلاف آندوتلیوم طبیعی برخی اعضای خانواده اینتگرینی پروتئین های متصل شونده به ECM که اتصال، مهاجرت و بقای ECM را میانجی گری می کنند، بیش از حد بیان می شوند. سلول های مشتق از پیش سازهای خونساز در مغز استخوان میزبان از طریق فرایندی که شامل ترشح VEGF و PIGF (فاکتور رشد مشتق از جفت) از سلول های تومورال و استرومای اطراف آن ها می باشد، به آنژیوژنز تومور کمک می کنند. VEGF حرکت و فراخوانی پیش سازهای در گردش سلول اندوتلیال و سلول های بنیادین خونساز (HSC) را به تومور تسهیل می کند. این سلول ها در این مکان مستقر شده و به نظر می رسد در تشکیل عروق خونی جدید با یکدیگر همکاری می کنند. (Shinkarukو همکاران, 2003)
عروق لنفاوی نیز داخل تومورها وجود دارند؛ که نقش این عروق در متاستاز سلول تومورال به غدد لنفاوی منطقه ای هنوز مشخص نشده است، فشار بینابینی داخل تومور بالا می باشد و بیشتر عروق لنفاوی در وضعیت کلاپس کرده و غیر عملکردی از آن خارج می شوند. با این حال، سطوح VEGF-C ارتباط قابل ملاحظه ای با متاستاز به غدد لنفاوی منطقه ای در سرطان های ریه، پروستات و کولورکتال دارند (1لونگو, 2012).
درمان های سرطان
علاوه بر درمانهای شیمیایی، رادیولوژیک و جراحی برای انواع سرطان، راهکارهای درمانی بر پایه علوم زیستی به سرعت در حال گسترشاند. هدف از درمان های بیولوژیک، تغییر در تعامل بین تومور و میزبان به نفع میزبان است. از لحاظ نظری، در روش های بیولوژیک، نمودار دوز- پاسخ باید زنگولهای شکل بوده و اوج اثر بیولوژیک کمتر از حد دوز کشنده (MTD) باشد؛ اما تلاش هایی که به صورت آزمون و خطا صورت گرفت نشان داد تعدادی از روشهای درمانی بیولوژیک ممکن است اثرات ضد تومور داشته باشند، اما تقریباً تمامی آن ها در سطح MTD بیشترین تأثیر را دارند. از نظر طبقه بندی، درمان های بیولوژیک را می توان از داده های معطوف به اهداف مولکولی جدا کرد، زیرا داروهای دسته دوم نیاز به یک پاسخ فعال (مثلاً بیان مجدد ژن های خاموش، یا بیان آنتی ژن) از سوی سلول توموری یا از جانب میزبان (مانند اثرات ایمونولوژیک) دارند تا بتوانند اثرات درمانی خود را اعمال کنند. این نحوه تأثیر، بر خلاف پاسخ مشخص تر و محدودتر آنتی پرولیفراتیو یا مولد آپوپتوز داروهای دسته اول است، هرچند که این پاسخ ها، هدف نهایی داروهای معطوف به اهداف مولکولی نیز هست. با این حال وجوه اشتراک زیادی در روش های ارزیابی و استفاده از درمان های بیولوژیک و معطوف به هدف وجود دارند (لونگو, 2012).
واسطه های ایمنی و اثرات ضد تومور
وجود سرطان در در یک فرد، دقیقاً مانند گواهی بر ناتوانی سیستم ایمنی در برخورد موثر با سرطان است. تومورها برای گریز از سیستم ایمنی ابزارهای متنوعی دارند: 1) آن ها اغلب تفاوت جزئی با همتایان طبیعی خود دارند. 2) قادر هستند آنتی ژن های اصلی مجموعه سازگاری بافتی دوز کشنده (MHC) خود را کاهش دهند و به طور موثر از دید سلول های T مخفی بمانند. 3) در عرضه آنتی ژن ها به سیستم ایمنی ناکارآمد هستند. 4) می توانند خود را در پوسته ای از فیبرین پوشانده و تماس با سازوکارهای نظارتی را به حداقل برسانند و 5) می توانند طیفی از مولکول های محلول (شامل اهداف ایمنی بالقوه)، تولید کنند که باعث گمراه شدن سیستم ایمنی در شناسایی آن ها شده یا می توانند سلول های عمل کننده سیستم ایمنی را نابود سازند. برخی محصولات سلولی در ابتدا پاسخ ایمنی را از سمت ایمنی سلولی دور می سازند (تغییر پاسخ ها از TH1 به TH2) و در نهایت به نقایصی در سلول های T منجر می شوند که از فعال شدن و کارکرد سیتوتوکسیک آنها ممانعت به عمل می آورند. درمان سرطان باعث سرکوب بیشتر ایمنی میزبان می شود. راهکارهای مختلفی برای غلبه بر این موانع در دست بررسی است (1لونگو, 2012).
ایمنی سلولی
قویترین مدرک حاکی از نقش ضد توموری سیستم ایمنی از نتایج پیوند دگر سرشت (آلوژنیک) مغز استخوان به دست آمده است. لنفوسیتهای T انتقال یافته از فرد اهداکننده در میزبان مبتلا به سرطان، تکثیر یافته، تومور را به عنوان بیگانه می شناسند و می توانند اثرات ضد توموری بر آن اعمال نمایند (اثرات پیوند علیه تومور). سه نوع مطالعه تجربی برای بهره برداری از توانایی لنفوسیتهای T در از بین بردن سلول های توموری ابداع شده است. 1- لنفوسیتهای T آلوژنیک در سه وضعیت عمده به میزبان دچار سرطان منتقل می شوند: به شکل پیوند مغز استخوان آلوژنیک، به شکل انتقال خالص لنفوسیت ها پس از بهبود مغز استخوان متعاقب پیوند مغز استخوان آلوژنیک و به شکل انتقال لنفوسیت ها پس از درمان های سرکوبگر سیستم ایمنی (و نه myeloablative) که به این روش ریز پیوند گفته می شود. در هر یک از این وضعیت ها، سلول های موثر، لنفوسیتهای T اهدا کننده هستند که تومور را بیگانه تشخیص می دهند (احتمالاً با شناسایی تفاوت های خفیف سازگاری نسجی)؛ خطر اصلی این چنین درمانی، بروز بیماری واکنش پیوند علیه میزبان به دلیل وجود تفاوت های اندک میان سلول های سرطانی و سلول های طبیعی میزبان می باشد. این روش درمانی در بعضی سرطان های خون بسیار موثر بوده است (1لونگو, 2012).
2- لنفوسیتهای T اتولوگ (درونزاد) از بیمار مبتلا به سرطان جدا شده، در محیط آزمایشگاهی تغییراتی در عملکرد آن ها ایجاد می شود و به بدن بیمار تزریق می شوند. دو شکل اصلی تغییر لنفوسیتهای T اتولوگ عبارتند از: (A) تولید لنفوسیتهای T اختصاصی آنتی ژن توموری و تکثیر آن ها به تعداد زیاد طی چندین هفته در محیط آزمایشگاهی پیش از انتقال آن ها به بیمار؛ (B) فعال ساختن سلول ها با استفاده از مواد محرک چند دودمانی مانند ضد CD3 و ضد CD28 پس از مدت کوتاهی در محیط آزمایشگاهی و تلاش در جهت تکثیر آن ها در بدن میزبان پس از انتقال به وی با استفاده از موادی مانند IL-2. سلول هایی که به مدت کوتاهی در محیط آزمایشگاهی نگهداری شده اند، بر اختلال عملکرد سلول ها ناشی از تومور غلبه کرده و بهتر از سلول هایی که به مدت چندین هفته در محیط کشت نگهداری شده اند، به محل بیماری در بدن جلب می شوند. مراکز تحقیقاتی مختلف، تجربیات موفقی با هر یک از این دو روش داشته اند اما هر دو روش را همزمان بررسی نکرده اند و برتری هر یک از این روش ها بر دیگری هنوز نامشخص است.
واکسن های توموری با هدف تقویت واکنش ایمنی لنفوسیتهای T تولید شده اند. یافتن انکوژن های جهش یافته که تنها به صورت داخل سلولی بیان می شوند و این که این انکوژن ها می توانند به عنوان اهداف لنفوسیتهای T عمل کنند، قابلیت تولید واکسن های توموری را به شدت افزایش داده است. اکنون یافتن موارد جدید و متفاوت درباره سلول های توموری دشوار نیست؛ اما مشکل اصلی، یافتن پپتیدهای ویژه تومور است که قادر باشند واکنش لنفوسیتهای T را افزایش دهند. تومورها به میزان اندکی آنتی ژن های خود را در ابتدا به لنفوسیتهای T عرضه می کنند (روند آماده سازی). روند آماده سازی بیشتر توسط سلول های عرضه کننده آنتی ژن (مانند سلول های دندریتیک) انجام می شود؛ بنابراین چندین راهبرد تجربی با هدف آماده سازی لنفوسیتهای T برای واکنش بر ضد پپتید های مربوط به تومور ابداع شده است. به نظر می رسد مواد اضافه شده به واکسن ها مانند فاکتور محرک کلنی گرانولوسیتی- مونوسیتی (GM- CSF) قادر باشند سلول های عرضه کننده آنتی ژن های تومور در پوست جلب کنند. این روش در ریشه کن سازی باقیمانده میکروسکوپی در لنفوم فولیکولر موثر بوده و به تولید لنفوسیتهای T ویژه تومور منجر شده است. سلول های عرضه کننده آنتی ژن را می توان جدا کرده، با سلول های تومور، غشای سلولی یا آنتی ژن های خاص تومور مواجه نموده، به صورت واکسن تجویز نمود.
ژن هایی که قادرند سلول های عرضه کننده آنتی ژن را جلب نمایند، می توان به سلول های تومور انتقال داد. ایده های دیگری نیز در حال آزمایش است. در نوعی دیگر از انتقال انتخابی، می توان واکسن تومور را برای اهداکننده سلول های بیشتری که قادر به شناسایی اختصاصی تومور هستند، تولید کند. واکسن هایی که علیه ویروس های عامل سرطان تولید شده اند، بیخطر و موثر می باشند.
برای مثال؛ واکسن هپاتیت B از کارسینوم سلول کبدی جلوگیری می کند؛ یک واکسن چهارظرفیتی ویروس پاپیلوم انسانی از عفونت با گونه های ویروسی عامل بیش از 70% سرطان های دهانه رحم جلوگیری می کند. این واکسن ها از درمان بیمارانی که به سرطان با عامل ویروسی مبتلا شده اند عاجز هستند. واکسن های تحقیقاتی شواهد اولیه ای مبنی بر فعالیت علیه میلوم مولتیپل، لنفوم های خاص و ملانوم نشان داده اند.
پادتن ها (آنتیبادیها)
به طور کلی پادتن ها در از بین بردن سلول های سرطانی چندان موثر نیستند. از آن جایی که تومورها باعث تغییر پاسخ ایمنی میزبان از ایمنی سلولی به تولید آنتی بادی می شوند، به نظر می رسد فرار کردن از تاثیرات آنتی بادی ها برای تومورها راحت تر باشد. در بسیاری از بیماران، آنتی بادی های ضد تومور در خون قابل شناسایی هستند اما این امر بر پیشرفت بیماری تاثیری نمی گذارد. با این حال، امکان تولید آنتی بادی های ضد تومور با میل ترکیبی بالا و به مقدار فوق العاده زیاد از طریق تکنیک هیبریدوما به کاربرد آنتی بادی ها در درمان سرطان منجر شده است.
فعالیت ضد توموری بالینی با استفاده از پادتن ها در حالی به دست آمده است که نواحی ترکیب شونده با آنتی ژن به محصولات ژنی ایمونوگلبولین انسانی پیوند شده (کایمریزه یا انسانی شده)، یا به طور نوپدید از موش هایی که حاوی جایگاه های ژنی ایمونوگلبولین انسانی هستند، حاصل شده اند.
برای مثال؛ این چنین آنتی بادی های انسانی ساخته شده علیه مولکول CD20 که در لنفوم سلول B عرضه می شوند و آنتی بادی ساخته شده علیه گیرنده HER-2/neu که در سرطان های اپی تلیال، بویژه سرطان پستان، بیش از حد عرضه می شوند ابزارهایی مطمئن در سازو برگ جنگی متخصصان بشمار می روند. این دو دارو، در صورتی که به تنهایی مصرف شوند، می توانندباعث پسرفت تومور شوند و به نظر می رسد در صورتی که شیمی درمانی ترکیبی، بلافاصله پس از تجویز این آنتی بادی ها انجام شود، تاثیرات شیمی درمانی نیز افزایش می یابد. پادتن های ساخته شده علیه CD52 در درمان لوسمی لنفوئید مزمن و بدخیمی های لنفوسیتهای T موثرند.
پادتن های علیه EGF-R (مانند ستوکسیماب و پانی توموماب) در سرطان کولورکتال مقاوم به شیمی درمانی موثرند، به خصوص وقتی که برای تقویت اثر برنامه های شیمی درمانی اضافه تر مورد استفاده قرار گیرند. این ترکیب در درمان اولیه سرطان سر و گردن که با پرتو تابی درمان می شود نیز موثر است. سازوکار اثر بخشی روشن نیست. اثر مستقیم روی تومور می تواند تاثیر ضد تکثیری باشد یا مشارکت سازوکارهای میزبان از جمله پاسخ سلول ایمنی یا پاسخ با واسطه کمپلمان علیه پادتن متصل به سلول توموری را برانگیزد. به طریق دیگر، ممکن است پادتن رهاسازی عوامل پاراکرین را که موجب پیش برد بقاء توموری می شوند، تغییر دهد.