دانلود پایان نامه
مونوسیتها پس از ورود به بافتها بالغ میشوند و به ماکروفاژها تبدیل میگردند. ماکروفاژها را در بافتهای مختلف به اسامی خاصی میخوانند که معرف محل خاص آنهاست. (‏شکل (1-1) )
مونوسیت و تبدیل آن به انواع سلولها در بافتهای مختلف (Chawla A،2010)
برای مثال، در دستگاه عصبی مرکزی، آنها را سلولهای میکروگلیال می نامند؛ در پوشش سینوزوئیدهای عروقی کبد، به آنها سلولهای کوپفر گفته میشود؛ در مجاری هوایی ریه، ماکروفاژهای آلوئولی (حبابچهای) نامیده میشوند؛ و فاگوسیتهای چند هستهای را در استخوان، اوستئوکلاست میخوانند.
عملکردهای ماکروفاژ
یکی از عملکردهای اصلی ماکروفاژها در دفاع میزبان، بلع و کشتن میکروبهاست. مکانیسم کشتن شامل تولید آنزیم گونههای واکنشگر اکسیژن (ROS) و گونههای واکنشگر نیتروژن (iNOS) که برای میکروبها سمی میباشند و هضم پروتئولیزی است. (Huangو همکاران, 2014)
ماکروفاژها علاوه بر بلع میکروبها، سلولهای مرده میزبان را نیز به عنوان بخشی از روند پاکسازی متعاقب عفونت یا آسیب غیر عفونی بافت صدمه دیده میبلعند. به عنوان مثال، ماکروفاژها، سلولهای نوتروفیلی مرده را فاگوسیت میکنند، این نوتروفیلها به سرعت در جایگاههای عفونت یا مرگ بافتی حاصل از ضربه یا اختلال در روند خونرسانی، تجمع مییابند. ماکروفاژها همچنین سلولهای آپوپتوزی را شناسایی نموده و میبلعند، قبل از آنکه سلولهای مرده بتوانند محتویات خود را آزاد ساخته و پاسخهای التهابی را القاء نمایند. در سرتاسر بدن زندگی هر فرد، سلولهای بیفایده به واسطه آپوپتوز از بین میروند، این عمل بخشی از روندهای فیزیولوژیک متعدد از جمله تکامل، رشد و نوسازی بافتهای سالم میباشد. سلولهای مرده باید توسط ماکروفاژها پاکسازی شوند (Fortuna-Costaو همکاران, 2014).
ماکروفاژهای فعال، پروتئینهایی به نام سایتوکاینها را ترشح میکنند که به گیرندههای انتقال پیام در سطح سلولهای دیگر متصل میشوند و در نتیجه، این سلولها را وادار به پاسخ جهت مشارکت در دفاع میزبان میکنند. به عنوان مثال، برخی از سایتوکاینها بر سلولهای اندوتلیال پوشاننده عروق خونی عمل میکنند تا فراخوانی مونوسیتهای بیشتر را ازخون به داخل بافتها افزایش دهند و از این رو، پاسخ حفاظتی بر علیه میکروب را تشدید نمایند. سایتوکاینهای مختلف و متعددی وجود دارند که در ابعاد مختلف پاسخهای ایمنی دخیل هستند.
ماکروفاژها به عنوان سلولهای عرضه کننده آنتیژن عمل نموده و با عرضه آنتیژن به لنفوسیتهای T موجب فعالسازی آنها میشوند. این عمل در مرحله اجرایی پاسخهای ایمنی با واسطه سلول T حائز اهمیت است.
دیگر عملکرد مهم ماکروفاژها، پیشبرد ترمیم بافتهای آسیب دیده میباشد که با تحریک رشد عروق خونی جدید (رگزایی) و ساخت ماتریکس خارج سلولی غنی از کلاژن (فیبروز) انجام میگیرد. این فعالیت به واسطه سایتوکاینهای خاص هدایت میشود که توسط ماکروفاژهای ترشح شده و بر سلولهای بافتی مختلف اثر میگذارند. (Murray and Wynn, 2011)
ماکروفاژها با شناسایی انواع مختلفی از مولکولهای میکروبی و همچنین مولکولهای میزبان که در پاسخ به عفونت تولید میشوند، فعال گردیده تا اعمال خود را به انجام برسانند. این مولکولها ی فعالکننده متنوع به گیرندههای انتقال پیام اختصاصی متصل میشوند که بر سطح یا در داخل سلول ماکروفاژ قرار گرفتهاند. این مولکولهای فعال کننده متنوع به گیرندههای انتقال پیام اختصاصی متصل میشوند که بر سطح یا در داخل سلول ماکروفاژ قرار گرفتهاند.
نمونهای از این گیرندهها، گیرندههای شبه تول میباشند که اهمیت اساسی در ایمنی ذاتی دارند. ماکروفاژها با اتصال گیرندههای غشای پلاسماییشان به اپسونین های سطح میکروبها نیز فعال میشوند. اپسونینها موادی هستند که دورتادور ذرات را پوشانده و آنها را برای فاگوسیتوز آماده میکنند. نمونههایی از این گیرندههای اپسونین، گیرندههای کمپلمان و گیرندههای Fc آنتیبادی میباشند. (Vallesو همکاران, 2014)
ماکروفاژها بسته به نوع محرک فعالکننده میتوانند تواناییهای عملکردی مختلفی کسب نمایند. روشنترین نمونه برای این عمل، پاسخ ماکروفاژها به سایتوکاینهای مختلفی است که توسط زیر گروههای سلول T ساخته میشوند. برخی از این سایتوکاینها، ماکروفاژها را فعال میکنند تا به سلولهایی کارآمد در کشتن میکروبها تبدیل شوند، این نوع فعال شدن را فعال شدن کلاسیک مینامند.
سایتوکاینهای دیگر ماکروفاژ را فعال میکنند تا موجب پیشبرد ترمیم و بازسازی و بازطراحی بافت شوند که به فعال شدن فرعی موسوم است. (Badylakو همکاران, 2008)
ماکروفاژها ممکن است پس از فعال شدن به واسطه محرکهای خارجی (نظیر میکروبها) اشکال ظاهری مختلفی به خود بگیرند. برخی از آنها سیتوپلاسم فراوانی ایجاد نموده و سلولهای اپیتلیوئید نامیده میشوند چرا که به سلولهای سنگفرشی (اپیتلیال) پوستی شبیه هستند. ماکروفاژهای فعال میتوانند با یکدیگر ادغام شده و سلولهای غولآسای چندهستهای را شکل دهند. (Heinsbroek and Gordon, 2009)
ماکروفاژها به طور معمول تقریباً با همان سرعتی که نوتروفیلها به میکروبها پاسخ میدهند، عمل میکنند ولی در طول عمر آنها در جایگاههای التهاب بسیار بیشتر از نوتروفیلها است. بر خلاف نوتروفیلها ماکروفاژها مراحل پایانی تمایزی را سپری نکرده و همچنان میتوانند در محل التهاب تقسیم سلولی انجام دهند؛ بنابراین، ماکروفاژها سلولهای اجرایی اصلی در مراحل انتهایی پاسخ ایمنی ذاتی (چند روز پس از شروع عفونت) محسوب میشوند.(‏شکل (1-2) ) (Singhو همکاران, )
فعالسازی ماکروفاژ توسط توسط پروتئین Gc (Kisker O et al،2003)
عامل حساسیت به بیماریهای پیچیده
بسیاری از بیماریهای مشترک، چند فاکتوری هستند که همراه با تنوعی از فاکتورهای ژنتیکی می باشند که هر کدام حساسیت فرد را به آن بیماری کاهش یا افزایش میدهند. این بیماریها معمولاً پیچیده نیز میباشند که دارای علتهای احتمالی مختلف بسیاری هستند.
اثرات مهم ژنتیکی بر بیماری و سلامت انسان از فاکتورهای ژنتیکی ناشی میشوند که بر حساسیت به بیماریهای پیچیده مشترک تأثیر میگذارند تا از فاکتورهایی که سبب ایجاد بیماری های مندلی میشوند. هدف اصلی تحقیقات ژنتیکی فعلی بر انسان شناسایی این چنین فاکتورهایی است.
شواهد بدست آمده از نقش فاکتورهای ژنتیکی در بسیاری از بیماریهای پیچیده مشترک از مطالعه خانوادهها، دوقلوها و افراد فرزند خوانده حاصل شدهاند. این چنین مطالعاتی نیاز به تفسیر دقیق برای بیرون کشیدن اثرات ژنتیکی از اثرات یک محیط خانوادگی مشترک دارند.
نشان داده شدهاست که آنالیز پیوستگی تنها موفقیت بسیار محدودی در نقشهیابی فاکتورهای حساسیت در بیماریهای پیچیده مشترک دارد. آنالیز استاندارد امتیاز Lod نمیتواند استفاده شود چرا که امکان تشخیص پارامترهای خاص برای فاکتورهای حساسیت همانند نوع وراثت، فراوانیهای ژنی یا میزان نفوذ وجود ندارد. در عوض، روشهای غیر پارامتری استفاده میشوند که برای انجام آنها نیاز به مدل ژنتیکی مشروح نیست. روشهای پیوستگی غیر پارامتری خویشاوندان مبتلا را مورد بررسی قرار داده و به دنبال قطعات کروموزومیای هستند که این افراد اغلب بیشتر از آنچه به صورت تصادفی انتظار میرود در این قطعات هستند. فراوانترین گروه از خویشاوندان مورد استفاده، جفت مبتلاهای تنی هستند.
یک شیوه دیگر در پی بردن به فاکتورهای حساسیت، ارتباط آماری بین یک ژنوتیپ خاص و یک بیماری در سرتاسر جمعیت میباشد. این چنین ارتباطاتی ممکن است به این دلیل بهوجود آمده باشند که افراد ظاهراً غیر خویشاوند در یک قطعه کروموزوم به ارث رسیده از یک جد مشترک دور که دارای یک فاکتور حساسیت بوده؛ مشترکند. با این حال، همه ارتباطات موجود در سر تا سر جمعیت یک علت ژنتیکی ندارند.