دانلود پایان نامه

اسنیپها معمولاً به صورت فردی عمل نمی کنند، بلکه با دیگر اسنیپها همکاری میکنند تا شرط یک مریضی را بازنمود کنند، همانند چیزی که در پوکی استخوان مشاهده شد. (Singh, et al.,2010)
ویتامین D
ویتامین D دقیقاً یک ویتامین نمیباشد، زیرا در پوست و تحت اکثر شرایط قابل سنتز است؛ این سنتز منبع اصلی تأمین ویتامین D میباشد. تنها زمانی که نور خورشید کافی نیست، نیاز به تأمین غذایی این ویتامین وجود دارد. فعالیت اصلی ویتامین D، تنظیم جذب و هومئوستاز کلسیم است؛ بیشتر این فعالیت از طریق گیرندههای هستهای به انجام میرسند که بیان ژن را تنظیم میکنند. کمبود این ویتامین که در کودکان منجر به راشیتیسم و در بالغین سبب نرمی استخوان میگردد، همچنان به عنوان یک مشکل در نواحی شمالی باقی مانده است که در آن مناطق تماس با نور خورشید کم است.
متابولیسم ویتامین D
7-دهیدروکلسترول (به عنوان یک ترکیب واسط سنتز کلسترول که در پوست تجمع مییابد)، در اثر برخورد با نور ماوراءبنفش متحمل یک واکنش غیر آنزیمی میشود که نتیجه آن تولید پرویتامین D می باشد. در ادامه و در طی یک دوره چند ساعته، تغییراتی بر روی ترکیب اخیر انجام شده و خود ویتامین یا کله کلسیفرول تولید میگردد که جذب گردش خون میشود. در آب و هوای معتدل، بیشترین میزان ویتامین D در انتهای تابستان وجود دارد و در انتهای زمستان این میزان به کمترین میزان سقوط میکند. بعد از حدود 40 درجه شمالی یا جنوبی، در زمستان تشعشع بسیار کمی از نور ماوراءبنفش یا طول موج مناسب وجود دارد. (‏شکل (1-4) )
1 و 25 دی هیدروکسی ویتامین D هورمون استروئیدی اصلی درگیر در تعادل یون های معدنی است ویتامین D و متابولیت های آن بیشتر هورمون و پیش ساز هورمون هستند تا ویتامین؛ لذا در شرایط مناسب بیولوژیک به صورت اندوژن تولید می شوند. (Nuti, et al., 2004)
مکانیسم تبدیل 7 و 8 دی هیدروکسیکلسترول به ویتامین D (Adriana S. Dusso,et al،2005)
در پاسخ به اشعه فرابنفش در پوست یک شکاف فتوشیمیایی منجر به شکل گیری ویتامین D از 7- دهیدروکلسترول می شود. تولید پوستی ویتامین D توسط ملانین و محافظت بیش از حد در برابر نور خورشید کاهش می یابد. چرا که باعث می شوند، ورود اشعه ماورائ بنفش به پوست کاهش یابد. (Janssenو همکاران, 2002 وNutiو همکاران, 2004). به علت افزایش استفاده از ضدآفتاب ها در آمریکای شمالی و اروپای غربی و کاهش در میزان تماس با نور خورشید در کل جمعیت در طی چندین دهه گذشته، تامین ویتامین D مورد نیاز بیشتر وابسته به جذب گوارشی شده است. در آمریکا و کانادا این منابع تا حد زیادی شامل حبوبات و فرآورده های لبنی همچنین روغن ماهی و زرده تخم مرغ است.(Nuti, et al., 2004)
ویتامین D در کبد و کلیه به متابولیت فعال کلسیتریول متابولیزه میگردد. کلهکلسیفرول تولیدی در پوست یا حاصل از مصرف مواد غذایی، متحمل دو واکنش هیروکسیلاسیون میشود تاا تولید متابولیت 1، 25 دیهیدروکسی ویتامینD یا کلسیتریول کند.
ارگوکلسیفرول موجود در مواد غذایی غنیشده، به دنبال واکنشهای هیدروکسیلاسیون مشابه تولید ارکلسیتریول مینماید. در کبد، کلهکلسیفرول به مشتق 25- هیدروکسی کلسی دیول هیدروکسیله میگردد. این ترکیب به داخل گردش خون آزاد شده و در این محل با اتصال به گلبولین اتصالی ویتامین D، شکل ذخیرهای اصلی ویتامین D را بوجود میآورد. در کلیه، کلسیدیول متحمل 1- هیدروکسیلاسیون در جهت تولید متابولیت فعال 1، 25- دیهیدروکسی ویتامین D (کلسیتریول و یا 24- هیدروکسیلاسیون) در جهت تولید متابولیت غیر فعال 24، 25- دیهیدروکسی ویتامین D (24- هیدروکسی کلسیدیول) میگردد.
 ویتامین D2 یا ارگوکالسیفرول و ویتامین D3 یا کوله کلسیفرول میباشد. گیاهان به طور طبیعی ویتامین D2 را تولید می کنند و ویتامین D3 به طور طبیعی توسط بدن به هنگامی ساخته می شود که پوست در معرض نور فرابنفش (مخصوصاً تابش UVB) موجود در پرتو های آفتاب قرار می گیرد. ویتامین D2 و ویتامین D3 به صورت تجاری هم تولید می شوند. این دو فعالیت زیستی برابری دارند و در انسان به میزان برابر توسط هیدروکسیلازهای ویتامین D فعال می شوند. (‏شکل (1-5) )
ویتامین D2 یا ارگوکالسیفرول (گیاهی) و ویتامین D3 یا کوله کلسیفرول (جانوری) (J Chromatogr B،2010)
در سرم ویتامین D به پروتئین های حامل ویتامین D (DBP) متصل شده و به کبد منتقل می شود. در کبد به شکل 25 هیدروکسی ویتامین D3 هیدروکسیله می شود؛ که شکل اصلی ویتامین D در حال گردش و ذخیره شدن می باشد. نیمه عمر 25 هیدروکسی ویتامین D3 تقریباً دو الی سه هفته است. اگرچه با کاهش سطح پروتئین متصل شونده به ویتامین D3 این زمان به طور محسوسی کاهش می یابد، این پدیده با افزایش دفع کلیوی در سنرم نفروتیک رخ می دهد. (Janssen, et al., 2002وPedrosa and Castro, 2005)
در کلیه ها، 25 هیدروکسی ویتامین D3 توسط آنزیم 25 هیدروکسی ویتامین D آلفا هیدروکسیلاز به 1 و 25 دی هیدروکسی ویتامین D3 تبدیل می شود که فرم بیولوژیکی ویتامین D می باشد. PTH باعث تحریک این آنزیم می شود این چرخه تحت کنترل متابولیکی توسط سیستم های فیدبک گوناگون می باشد (Kawabeو همکاران, 1992 وDemirو همکاران, 2013)
اکثر افراد از طریق قرار گرفتن در معرض نور آفتاب ویتامین D مورد نیاز خود را دریافت می کنند. ویتامین D را می توان از رژیم غذایی هم به دست آورد، اما تعداد معدودی از مواد غذایی به طور طبیعی حاوی ویتامین D هستند. این مواد غذایی شامل ماهیان پرچرب، روغن کبد ماهی و تخم مرغ می باشند. مقادیر کمتری ویتامین D در گوشت و پنیر وجود دارد. اکثر ویتامین D موجود در مواد غذایی از غذای غنی شده مانند شیر، آب میوه، ماست، نان و غلاتی به دست می آید که به عنوان بخشی از صبحانه مصرف می شود. ویتامین D را می توان با مصرف مکمل های غذایی هم به دست آورد. غذا های غنی شده و مکمل های غذایی معمولاً دارای ویتامین D2 یا ویتامین D3 می باشند. ویتامین D موجود در بدن هر شخص معمولاً با اندازه گیری سطح 25-هیدروکسی ویتامین D در سرم خون او بررسی می شود. (Janssen, et al., 2002)
به خاطر اینکه 1 و 25-دی هیدروکسی ویتامین D3 تاثیرات خود را در بافت هدف از طریق رسپتور ویتامین D اعمال می کند بیشتر به عنوان هورمون مورد توجه است تا ویتامین غلظت سرمی 25-هیدروکسی ویتامین D3 هزار بار بیشتر از غلظت سرمی 1 و 25-دی هیدروکسی ویتامین D3 می باشد. این غلظت زیاد یک منبع غنی شبیه به هورمون های استروئیدی فراهم می کند. (Janssen, et al., 2002)
هایپوویتامینوز D به صورت غلظت 25-هیدروکسی ویتامین D3 کمتر از nmol/lit 100 یا ngr/ml40، ویتامین D ناکافی به صورت غلظت 25-هیدروکسی ویتامین D3 کمتر از nmol/litr50 یا ngh/ml20 و کمبود ویتامین D به صورت غلظت 25-هیدروکسی ویتامین D3 کمتر از nmol/litr 25 یا ngr/mlitr10 تعریف می شود. (Janssen, et al., 2002)
نقش ویتامین D
نقش ویتامین D از آنچه در ابتدا تصور می شد بیشتر است، تعامل ویتامین D با سیستم ایمنی بدن یکی از اثرات مهم غیر کلاسیک آن می باشد که آن را به عنوان یک عامل فعال کننده هر دو سیستم ایمنی ذاتی و اکتسابی بیان می کند؛ بنابراین با افزایش آگاهی از وضعیت ویتامین D در سراسر جهان، نقش آن در انواع بیماری ها و سرطان مورد بررسی قرار گرفت. بسیاری از مشاهدات حاکی از دخالت ویتامین D در تنظیم پاسخ های ایمنی با اثر بر روی پیش سازهای سلول های کشنده (NK)، سیتوتوکسیک T- لنفوسیت ها (سیتوکسیک T-سلول)، ماکروفاژها و مونوسیت ها نقش اصلی را در سیستم ایمنی غیر اختصاصی اولیه در پاسخ به ارگانیسم های بیماری زا یا آسیب بافتی ایفا می کند. پروتئین GC (جزئ گروه خاصی از پروتئین های انسانی، یک پروتئین متصل شونده به ویتامین D یا GC گلوبولین) که در عملکرد فیزیولوژیکی مهم بدن شامل تکامل، انتقال، ذخیره ویتامین D، مهار و به دام انداختن G- اکتین خارج سلولی، افزایش فعالیت کموتاکسی C5α در التهاب نوتروفیلی و فعالیت ماکروفاژی نقش دارد. در بسیار از مطالعات امروزه برای تعیین نقش پروتئین Gc، توجهات به سمت تعیین انواع پلی مورفیسم های این پروتئین بوده تا بتوان با مقایسه غلظت انواع مختلف از این پروتئین در بدخیمی های مختلف، ارتباط معناداری بین این دو پیدا گردد. این مطالعه با هدف بررسی پلی مورفیسم های ژن بیان کننده ویتامین D با سرطان لنفوئیدی حاد در کودکان انجام گردید.
پروتئین GC
پروتئین GC یک پروتئین متصل شونده به ویتامین D یا GC گلوبولین که در سال 2002 و 2003 دو گروه به طور جداگانه ساختار مولکولی پروتئین Gc را با استفاده از پراش اشعه X مشخص کردند. (‏شکل (1-6) )(Verbovenو همکاران, 2002) پروتئین Gc یک پروتئین پلی مورفیک (چند شکلی) است که ساختار مولکولی آن از توالی آمینواسیدی و بخش قندی تشکیل شده است. ساختار پروتئین Gc بسیار شبیه آلبومین سرم است و ساختار مدولار سه دمینی شامل دومین I، دومین IIو دمین III می باشد. دمین I متصل به ویتامین D، دمین III سایت گلیکوزیلاسیون و دمین II رابط بین دمین I و III می باشد. دمین III در قسمت C- ترمینال خود شامل توالی شش اسید آمینه ای که محل اتصال اکتین می باشد و همچنین حامل یک سایت گلیکوزیلاسیون GalNAc در مجاورت اسید آمینه 420- 418 که در فعال سازی آبشاری ماکروفاژ GcMAF نقش دارد. (‏شکل (1-7) ) (Nagasawaو همکاران, 2005)
ساختار پروتئین Gc- MAF به صورت درختی GalNAc8S8K4K2KG-OH (Kasai S، 2002)